antihistamin h3

MAKALAH

KIMIA FARMASI II

 

OLEH :

MARIA ROSWITA WONA WULA

PO530333215706

KELOMPOK 6

JURUSAN FARMASI

POLTEKKES KEMENKES KUPANG

2017

BAB

I

PENDAHULUAN

I.1 Latar belakang

Alergi adalah suatu gangguan pada sistem imunitas atau kekebalan tubuh atas adanya benda yang diangap asing oleh tubuh. Pada orang yang sehat, sistem imunitas berada dalam keadaan harmonis dengan perlindungan optimal dalam mengatasi gangguan benda-benda asing dari luar tubuh dengan memberikan reaksi tubuh terhadap adanya gangguan tersebut. Namun pada orang yang alergi, sistem imunitas menjadi tidakseimbang, sehingga reaksi yang dimunculkan oleh tubuh menjadi berlebihan, atau dengan kata lain disebut hipersensitif. Karena itu, alergi disebut juga penyakit hipersensitivitas.

Benda asing penyebab alergi disebut sebagai alergen. Pada alergi saluran pernafasan, alergen bisa berupa debu, kutu rumah atau kutu hewan, seperti kutu kucing dan anjing, jamur, dll. Alergen tersebut terhirup melalui udara pernafasan masuk ke dalam saluran pernafasan. Pada alergi bahan makanan, berbagai macam makanan yang mengandung protein tinggi seringkali menjadi penyebab alergi, seperti udang, telur, atau susu. Obat juga bisa dianggap sebagai benda asing bagi tubuh, makaobat juga bisa menjadi menyebakan reaksi hipersensitif.

Namun untuk menentukan jenis alergen penyebab alergi yang spesifik pada tiap individu menjadi sulit, karena alergi bisa terjadi hanya kepada satu jenis alergen, namun juga bisa berasal dari banyak jenis alergen. Maka sebaiknya yang dilakukan adalah dengan mengamati dan mencermati alergen penyebab alergi, juga sebagai alat bantu perlu dilakukan test alergi untuk memastikan penyebab alerginya.

Ketika alergen pertama kali masuk ke dalam tubuh kita, ia akan memicu tubuh untuk membuat antibodi yang disebut imunoglobulin E (IgE).

IgE ini kemudian akan terikat pada sel mast yang tersebar di tubuh kita terutama pada tempat-tempat yang sering kontak dengan lingkungan seperti selaput lendir hidung, saluran nafas/bronkus, kulit, mata, mukosa usus, dll. Sel mast adalah salah satu sel tubuh manusia yang memproduksi dan bisa melepaskan suatu senyawa yang disebut histamin. Pada kondisi tersebut tubuh dikatakan menglami “tersensitisasi”. Pada paparan alergen berikutnya, alergen akan mengikat antibodi IgE yang sudah menempel pada sel mast. Ikatan alergen dengan IgE yang menempel di sel mast ini akan memicu pelepasan histamin, dan histamin inilah yang kemudian bekerja menyebabkan berbagai reaksi tubuh seperti gatal, bentol, bengkak, sesak nafas (pada penderita asma), batuk, dll., bahkan sampai pada reaksi yang terberat yaitu hilangnya kesadaran yang disebut syok anafilaksis. (Syok anafilaksis terjadi karena histamin yang dilepaskan sedemikian banyak sehingga menyebabkan terjadinya pelebaran pembuluh darah (vasodilatasi), sehingga terjadi penurunan tekanan darahyang drastis dan menyebabkan pingsan/syok).

Pada awal abad ke-19, histamine diisolasi dari jaringan hati dan poaru-paru segar. Histamine juga ditemukan pada berbagai jaringan tubuh. Oleh karena itu, senyawa ini dinamakan histamine (dari karahitos,yang berarti jaringan). Histamine merupakan poroduk dekarboksilasi dari asam amino histidin. Dalam tubuh manusia, histamine terdapat da;lam semua jaringan. Konsentrasi histamine tertinggi terdapat dalam paru-paru, kulit, dan saluran cerna.

Histamin adalah turunan β-imidazoliletilamin yang pada dasarnya terdapat di dalam seluruh jaringan mamalia. Kerja fisiologis utama histamine berpusat pada system kardiovaskular, otot polos nonvascular, kelenjar eksokrin, dan medula adrenal. Dalam pengetahuan umum , histamine berperan penting sebagai komponen “pembawa kimia” pada berbagai jalur yang terlibat dalam organism multiseluler, yang memungkinkan berkomunikasi secara efektif dan efisien. Keterbatasan histanin dalam mediasi reaksi alergi dan hipersensitivitas serta regulasi sekresi asam lambung memicu pengembangan golongan obat penting yang berguna dalam pengobatan gejala-gejala yang disebabkan oleh gangguan alergi dan hipersektretori lambung.

BAB II

ISI

II.1 Histamin

Histamin adalah : senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis. Histamine dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada pengikatan komplek heparin-protein dalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa allergen. Senyawa ini dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultraviolet, cuaca, racun, tripsin, dan enzim, zat makanan, obat, dan beberapa turunan amin. Histamine dapat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi.

Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi menjadi histamin.

Histamin menimbulkan efek yang bervariasi pada beberapa organ, antara lain yaitu :
1. Vasodilatasi kapiler sehingga permeable terhadap permeable terhadap cincin dan plasma protein sehingga menyebabkan sembab, rasa gatal, dermatitis, urtikaria.
2. Merangsang sekresiasam lambung sehingga menyebabkan tukak lambung.
3. Meningkatkan sekresi kelenjar
4. Meningkatkan sekresi otot polos bronkus dan usus
5. Mempercepat kerja jantung
6. Menghambat kontraksi uterus

Histamin adalah mediator kimia yang dikelurakan pada fenomena alergi, penderita yang sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi dikarenakan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak histamine di tubuh, seperti histaminases dan aminooksidase, lebih rendah dari normal.

 Histamine tidak digunakan untuk pengobatan, garam fosfatnya digunakan untuk mengetahui berkurangnya sekresi asam lambung, untuk diagnosis karsinoma lambung dan untuk control positif pada uji alergi kulit.

Pengikatan histamin pada reseptornya memacu beberapa aksi seperti respon inflamasi. Oleh  karena itu aktivitas antagonistik pada reseptor histamin ditandai pada pengikatan secara antagonis dan kompetiti fmengeblok substrat alam dari ikatan.

Histamin mempunya isifat:

-          merangsang sekresi asam lambung

-          menaikkan laju jantung

-          menghamba tkontraksi uterus tikus

-          stimulasisel parietal padaperut, sehingga sekresi HC lmeningkat

-          pengerutan otot polos saluran cerna yang menyebabkan sakit epigastrik, mual muntah dan diare.

-          dilatasi arteriolpra dan pasca kapiler sehingga terjadi peningkatan permeabilitas

Mekanisme kerja histamin

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dn H3. Interaksi histamine dengan reseptor H1 menyebabkan kontraksi pada otot polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskuler dan meningkatkan sekresi muskus, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel.

Interaksi dengan reseptor H1 juga dapat menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein, yang menyebabkan sembab, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis H1.
            Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan efek tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2
            Reseptor H3 adalah reseptor histamine yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dan kawan-kawan, terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamine, mediator alergi lain, peradangan. Efek ini di blok oleh antagonis H3.

Tata Nama

Histamin, diketahui secara trival sebagai 4(5-)(2-aminoetil)midazol, secara structural terdiri atas heterosiklik imidazol dan rantai samping etilamin. Gugus metil pada rantai samping aminoetil ditunjukkan dengan α dan β. Rantai samping dilekatkan, melalui gugus β-CH2,pada posisi 4 cincin imidazol. N imidazol pada posisi 3 ditunjukkan Npros(), sedangkan N pada posisi 1 menunjukkan Ntele(). Rantai samping N dibedakan sebagai Nα.

Stereokimia

Histamine adalah molekul akiral; namun, reseptor histamine diketahui memberikan stereoselektivitas tinggiterhadap lingan kiral. Pemodalan molecular dan penelitian hubungan aktivitas-sterik mengenai pengaruh isomerisme komformasional pada aktivitas histamine menunjukkan pentingnya struktur ritameriktrans-gauchedalam aktivitas reseptor senyawa ini. Penelitian dengan analog histamine yang secara konformasi terbatas menunjukkan bahwa saat rotamertranshistamine memiliki afinitas baik untuk reseptor histamineH1maupun H2, konformerguachetidak bekerja pada tempat H2.

Biosintesis dan Distribusi

Histamine disintesis dalam granul sitoplasma sel penyimpanan utama, sel mast dan basofilnya. Histamine dibuat secara alamiah dari asam amino, yakni S-histidin, melalui katalisis enzim histidin dikarboksilase bergantung-piridoksal fosfat atau asam amino, dekarboksilase aromatic. Spesifik substrat lebih tinggi untuk HDC. Inhibitor HDC (HDCI) mengandung α-fluorometil histidin (FMH) dan flavonoid tertentu, meskipun tak ada HCDI yang telah terbukti berguna secara klinis. 

Pada awal abad ke-19, histamine diisolasi dari jaringan hati dan poaru-paru segar. Histamine juga ditemukan pada berbagai jaringan tubuh. Oleh karena itu, senyawa ini dinamakan histamine (dari karahitos,yang berarti jaringan). Histamine merupakan poroduk dekarboksilasi dari asam amino histidin. Dalam tubuh manusia, histamine terdapat da;lam semua jaringan. Konsentrasi histamine tertinggi terdapat dalam paru-paru, kulit, dan saluran cerna.

Histamine berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamine dibagi menjadi histamine 1 (H1) dan histamine 2 (H2). Aktivitas reseptor H1menyebabkan kontraksi otot polos. Bronkokonstriksi paling banyak terjadi pada pasien asma bronchial dan penyakit paruh lainnya

 

Metabolisme histamin

II.2 Antihistamin

Adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamine dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi resptor H1, H2, H3.

Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamine yang sudah terjadi. Antihistamin umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin.

Antihistamin terutama bekerja dengan menghambat secara bersaing interaksi histamine dengan resptor khas.

Berdasarkan pada reseptor khas antihistamin dibagi menjadi:

1.    Antagonis H1, di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin klasik yaitu senyawa dalam keadaan rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung resptor H1. Biasa digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena cuaca misalnya bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan. Gejala pada alergi kulit, seperti urtikaria dermatitis pruritik dan ekzem.

2.   Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung. Antagonis H2 merupakan senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung. Biasa digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis H2 antara lain : diare, nyeri otot dan kegelisahan.

3. Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular, pengobatan alergi, dan kelainan mental

Sifat-sifat dan mekanisme kerja antihistaminika

Antihistaminika adalah zat-zat yang dapat mengurangi atau menghindarkan efek atas tubuh dari histamin yang berlebihan, sebagaimana terdapat pada gangguan-gangguan alergi. Bila dilihat dari rumus molekulnya, bahwa inti molekulnya adalah etilamin, yang juga terdapat dalam molekul histamin. Gugusan etilamin ini seringkali berbentuk suatu rangkaian lurus, tetapi dapat pula merupakan bagian dari suatu struktur siklik,misalnya antazolin.

Antihistaminika tidak mempunyai kegiatan-kegiatan yang tepat berlawanan dengan histamin seperti halnya dengan adrenalin dan turunan-turunannya, tetapi melakukan kegiatannya melalui persaingan substrat atau ”competitive inhibition”. Obat-obat inipun tidak menghalang-halangi pembentukan histamin pada reaksi antigen-antibody, melainkan masuknya histamin kedalam unsur-unsur penerima didalam sel (reseptor-reseptor) dirintangi dengan menduduki sendiri tempatnya itu. Dengan kata lain karena antihistaminik mengikat diri dengan reseptor-reseptor yang sebelumnya harus menerima histamin, maka zat ini dicegah untuk melaksanakan kegiatannya yang spesifik terhadap jaringan-jaringan. Dapat dianggap etilamin lah dari antihistaminika yang bersaing dengan histamin untuk sel-sel reseptor tersebut.

Efek samping

Karena antihistaminika juga memiliki khasiat menekan pada susunan saraf pusat, maka efek sampingannya yang terpenting adalah sifat menenangkan dan menidurkannya. Sifat sedatif ini adalah paling kuat pada difenhidramin dan promethazin, dan sangat ringan pada pirilamin dan klorfeniramin. Kadang-kadang terdapat stimulasi dari pusat, misalnya pada fenindamin. Guna melawan sifat-sifat ini yang seringkali tidak diinginkan pemberian antihistaminika dapat disertai suatu obat perangsang pusat, sebagai amfetamin. Kombinasi dengan obat-obat pereda dan narkotika sebaiknya dihindarkan. Efek sampingan lainnya adalah agak ringan dan merupakan efek daripada khasiat parasimpatolitiknya yang lemah, yaitu perasaan kering di mulut dan tengg orokan, gangguan-gangguan pada saluran lambung usus, misalnya mual, sembelit dan diarrea. Pemberian antihistaminika pada waktu makan dapat mengurangi efek sampingan ini

Antihistamin generasi ketiga

Reseptor histamine H-3 ditemukan dalam otak berperan sebagai autoreseptor di sel syaraf histaminergik presinaptik. Fungsi reseptor H-3 berperan dalam control sintesis dan pelepasan histamine melalui penghambatanfeedback.Anti-histamin-3 sejauh belum digunakan dalam klinik, namun baru dilakukan penelitian secara luasuntuk dikembangkan sebagai obat pada penyakit neurodegenerative.

Antihistamin generasi ketiga merupakan derivat dari generasi kedua, berupa  metabolit (desloratadine dan fexofenadine)  dan enansiomer (levocetirizine). Pencarian generasi ketiga ini dimaksudkan untuk memperoleh profil antihistamin yang lebih baik dengan efikasi tinggi serta efek samping lebih minimal. Faktanya, fexofenadine memang memiliki risiko aritmia jantung yang lebih rendah dibandingkan obat induknya, terfenadine. Demikian juga dengan levocetirizine atau desloratadine, tampak juga lebih baik dibandingkan dengan cetrizine atau loratadine.

-          Reseptor histamin H3 →  pelepasan neurotransmitter neuron peptidergik

-          Hisitaminergik

-          Noradrenergik

-          Dopaminergik

-          Kolinergik

-          Serotonin

Peran  antagonis reseptor histamin H3

            - Gangguan ingatan

- Gangguna hiperaktivitas

            - Obesitas

            - Epilepsi

                       

reseptor h3 terdapat di korteks serebri dan otot polos bronkus di kulit juga terdapat reseptor h3 yang merupakan autoreseptor, mengatur pelepasan Dan sintesis histamine Contoh obatnya adalah ciproxifan, thiopiramide dan clobenpropit.

 Aktivasi reseptor H-3 berakibat :

1. Penghambatan terhadap pelepasan terhadap neurontransmiter (histamin) dan neuron-neuron histaminergik diotak.
2. Hambatan pelepasan transmitter dari saraf tepi dalam sistem saraf otonom dan pleksus mienterikus
3. Pengurangan influks kalsium didalam otak dan saraf perifer.

Obat antihistamin H3

1.      Tioperamida

Antagonis H3 pertama yg poten

 Efek : membangunkan (hewan)

     Terjadi  kemungkinan: tidur berlebihan (narkolepsi)

2.      Verongamin

Produk alami (bunga karang laut)

3.   Clobenpropit

                        Bersifat neuroprotektif dengan stimulasi release GABA di otak.

                       

                                                                        S-(3-(4(5)-Imidazolyl))propyl-N-(4

4.   ABT 239

      Inverse agonis reseptor H3, memiliki efek stimulan dan neurotropik

      Sudah ditetliti sebagai obat ADHD, alzheimer, dan

     

5.   Ciproxifan

      Antihistamin poten pada reseptor H3

      Inhibitor autoreseptor pada saraf terminal histaminergik

      Terapi potensial pada gangguan tidur, alzheimer, dan adjuvan skizofrenia

                 

                              siklopropil 4- (3-(1H-imidazol-yl) propyloxy) keton fenil

6.   Pitolisant

                                          1-{3-[3-(4-Chlorophenyl)propoxy]propyl}piperidine

7.   Iodophenopropit

                       

                                    3-(1H-imidazol-5-yl)propyl N'-[2-(4-iodophenyl)ethyl]imidothiocarbamate